• Смертельный загар

    Мечтая о лете, о солнце, заботясь о красоте загорелой кожи, мы редко задумываемся об опасностях, которые подстерегают нас при неправильном пользовании благами природы. Одна из этих опасностей — меланома, самая злокачественная форма рака кожи. Какие причины могут привести к ее возникновению? Можно ли уберечься от меланомы и что делать, если болезнь все-таки возникла?

    Читать дальше...

  • Врачи советуют отказаться от самообследования груди

    Самообследование груди признано наименее эффективным методом диагностики рака молочной железы. Врачи рекомендуют отказаться от его использования, сообщается в докладе, озвученном на III конференции «Женское здоровье»...

    Читать дальше...

  • Как правильно применять Прожестожель

    99% женщин неправильно отмеряют дозу препарата

    Путь введения препарата – трансдермально (через кожу). При применении нужно открыть тубу и проткнуть ее с помощью маленького пробойника, который находится в пробке. Металлическая перепонка тубы должна полностью открыться. Для расчета...

    Читать дальше...

Лейкозы

К лейкемическим гемобластозам относят миелодиспластический синдром, острые и хронические лейкозы миелоидного ряда, острые и хронические лейкозы лимфатической природы, парапротеинемические гемобластозы, макрофагальные и тучноклеточные лейкозы.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (рефрактерная дисмиелопоэтическая анемия, предлейкоз, миелоидная дисплазия, тлеющий острый лейкоз). Это понятие объединяет группу клональных миелопролиферативных заболеваний, характерными признаками которых являются дисмиелопоэз и панцитопения периферической крови. Этим заболеваниям свойственна также реальная возможность трансформации в острый нелимфобластный лейкоз (почти в 25% случаев).

Заболевания, объединенные одним понятием “миелодиспластический синдром” (МДС), встречаются довольно часто. Заболеваемость ими такая же или даже выше заболеваемости острыми нелимфобластными лейкозами. С наибольшей частотой МДС встречается у людей пожилых (60 лет и старше), но описаны и у пациентов любого возраста, даже у детей 1-2 лет. В качестве возможных причин, способствующих возникновению МДС, могут быть названы лучевые воздействия, химические мутагены, т.е. воздействия, ведущие к изменению хромосомного аппарата. При МДС с достаточно большой частотой выявляются поломки хромосом, особенно 5-й, 7-й (5q–, 7q–), трисомия 8.

Международная классификация выделяет 5 основных форм миелодиспластического синдрома: рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную анемию с избытком бластов, рефрактерную анемию с избытком бластов в стадии трансформации в острый лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз. Диагноз МДС основывается на обнаружении цитопении в периферической крови и признаков дисмиелопоэза в пунктате костного мозга. Дисмиелопоэз включает в себя дисэритропоэз, дисгрануломоноцитопоэз, дисмегакариоцитопоэз. Дисэритропоэзу свойственны гипо- и гиперплазия красного ростка и блок созревания: непропорциональное увеличение незрелых форм, мегалобластоидность, расщепленность ядер, многоядерность, кольцевые сидеробласты. Дисгранулоцитопоэз характеризуется гипер- и гипоплазией гранулоцитарного ряда, моноцитарной гиперплазией, псевдопельгеровской аномалией, диссоциацией между зрелостью ядра и цитоплазмы, гиперсегментацией ядер нейтрофилов, кольцевыми ядрами, увеличением процента бластных форм миелоидных клеток. Для дисмегакариоцитопоэза характерны гипер- и гипоплазия ростка, увеличение числа микроформ, одно- и двуядерные мегакариоциты, вакуолизация цитоплазмы, большие скопления мегакариоцитов. К неспецифическим чертам морфологической картины МДС можно отнести увеличение запасов железа, числа тучных и плазматических клеток.

Для отдельных форм МДС существуют свои клинические и морфологические особенности.

Рефрактерная анемия. Основным клиническим признаком является некупирующаяся анемия с низким содержанием ретикулоцитов. Пунктат костного мозга обычно нормоклеточный, отмечается относительная или абсолютная гиперплазия клеток красного ряда с чертами дисэритропоэза, выявляются небольшие признаки дисгранулоцитопоэза, но бластных клеток не больше 5%. В периферической крови число лейкоцитов нормальное или несколько снижено.

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами. Характерные признаки – обнаружение минимум 15% кольцевых сидеробластов на фоне гиперплазии красного ростка, дисгранулоцитопоэз, дисмегакариоцитопоэз, менее 5% бластов, увеличение запасов внеклеточного железа. Число лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови нормальное или несколько снижено.

Рефрактерная анемия с избытком бластов. В пунктате костного мозга имеются все характерные признаки МДС, но особенностью является обнаружение 5% и более (до 20%) бластных клеток; в периферической крови – часто панцитопения.

Рефрактерная анемия с избытком бластов и трансформацией в острый лейкоз. Характерным для этой формы является бластоз в пунктате костного мозга от 20 до 30%.

Последние два заболевания могут быть объединены. В нашей стране используется термин “острый малопроцентный лейкоз”. Пациенты с острым малопроцентным лейкозом часто лихорадят, У них обнаруживаются признаки интоксикации и геморрагические осложнения. У многих из этих больных со временем развивается картина типичного острого лейкоза.

Хронический моноцитарный и миеломоноцитарный лейкоз. Включение данного заболевания в группу миелодиспластических синдромов сомнительно, поскольку он весьма отличается от вышеописанных форм МДС и представляет собой четко очерченную нозологическую единицу.

Дифференциальную диагностику следует проводить с апластической анемией, поражениями костного мозга токсичными или лекарственными средствами, иммунными цитопениями, острыми лейкозами, цитопениями на фоне ракового поражения костного мозга. Важным клиническим фактом является отсутствие увеличенной селезенки в начале заболевания. Увеличение селезенки может быть при хроническом миеломоноцитарном и моноцитарном лейкозе и при гемосидерозе на фоне массивных гемотрансфузий, когда диагноз рефрактерной анемии уже установлен. До 10% пациентов с диагнозом “рефрактерная анемия” и “рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами” спонтанно восстанавливают гемопоэз. Основным дифференциально-диагностическим признаком может служить анализ пунктата и трепаната костного мозга, позволяющие оценить морфологические характеристики заболевания.

Продолжительность жизни у пациентов может составлять 10 лет и более. Но в среднем больные живут 2-4 года в зависимости от формы МДС (при формах с бластозом продолжительность жизни короче), от наличия хромосомных аберраций. Причиной смерти могут быть инфекции, осложнения постоянной и длительной трансфузионной терапии, острый лейкоз.

Лечение МДС разработано недостаточно. Для рефрактерной анемии и рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами оказались неэффективными глюкокортикоиды, анаболические гормоны, витамин B12 и фолиевая кислота. В основном эти больные нуждаются в постоянной трансфузионной поддержке (переливания эритроцитной массы). При остром мало процентном лейкозе (рефрактерная анемия с избытком бластов и рефрактерная анемия с трансформацией) может быть применена агрессивная химиотерапия, используемая при острых нелимфобластных лейкозах (особенно у пациентов молодого возраста). Однако процент ремиссий, ее продолжительность очень невелики (30% и 5-6 мес соответственно). У части пациентов можно получить хороший ответ на терапию малыми дозами цитозара (20 мг 2 раза в день подкожно в течение 21-28 дней). Эта же терапия может в ряде случаев контролировать процесс довольно длительно (1-2 года).

Таким образом, миелодиспластический синдром представляет собой такое нарушение и дисбаланс в системе кроветворения, который может стать и часто становится (25%) плацдармом для развития острого лейкоза. Практически у 50% больных острыми нелимфобластными лейкозами выявляют так называемый предлейкемический процесс, т.е. МДС в этих случаях является дебютом острого лейкоза. МДС крайне редко трансформируется в лимфобластные лейкозы, и определенная часть острых нелимфобластных лейкозов с характерными цитогенетическими чертами (t 8,21, t 15,17) предельно редко начинается с МДС.

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. Острым лейкозом называют злокачественную опухоль кроветворной ткани, происходящую из одной мутировавшей клетки-предшественницы гемопоэза или ее коммитированных потомков, которая характеризуется пролиферацией незрелых бластных клеток в костном мозге с угнетением нормального гемопоэза и вовлечением в процесс различных органов (ЦНС, печень, селезенка, лимфатические узлы). На острые лейкозы приходится 10% всех опухолей человека.

Все острые лейкозы подразделяются на две различные группы: острые лимфобластные лейкозы и острые миелоидные лейкозы. Это разделение основано на морфоцитохимических различиях бластных клеток, составляющих субстрат опухоли, и отражает уровень поражений клеток-предшественниц в костном мозге (коммитированных в стороны лимфопоэза или миелопоэза).

Цитохимический анализ бластных клеток основан на наборе реакций и степени их проявлений в этих клетках.

Цитохимические реакции позволяют выделить недифференцируемый вариант острого лейкоза, который по клинической картине, течению заболевания, ответу на терапию похож на острый лимфобластный лейкоз. Цитохимический анализ позволяет также выделить несколько вариантов в группе острых миелоидных лейкозов: миелобластный, промиелоцитарный, миеломонобластный, монобластный, эритробластный, мегакариобластный. Каждая из форм острого лейкоза имеет общие черты и весьма существенные особенности, которые влияют на течение болезни, выбор терапии и ее эффективность.

Клиническая картина. Симптоматика довольно схожа при различных формах острых лейкозов, и в основном ее проявления связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения) и инфильтрацией ими различных органов. Дебют острого лейкоза может быть острым с высокой лихорадкой, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжелыми инфекциями. Но нередко диагноз устанавливается случайно при профилактических осмотрах или в случае госпитализации по другой причине. При объективном обследовании может не быть никаких симптомов. Но довольно часто выявляются увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки (что наиболее характерно для острых лимфобластных лейкозов, но может быть при моно- и миелобластном лейкозе), гиперплазия десен (при миеломоно- и монобластных вариантах), инфильтрация кожи, геморрагический синдром различной степени тяжести от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений (особенно при промиелоцитарном лейкозе), боли в костях, артралгии, неврологическая симптоматика (чаще при острых лимфобластных лейкозах).

В анализах крови могут быть неспецифические изменения: трехростковая цитопения или анемия, или только лейкопения, или лейкоцитоз. Бластоз в периферической крови может отсутствовать или составлять 90-95% всех лейкоцитов. Число лейкоцитов также варьирует от единичных клеток до гиперлейкоцитоза – 200-300·109/л. Около 15% больных имеют в дебюте более 100·109/л лейкоцитов. В пунктате костного мозга при острых лейкозах выявляется инфильтрация бластными клетками от 30 до 100%. И только обнаружение бластных клеток в пунктате костного мозга или в мазках периферической крови может стать основанием для установления диагноза острого лейкоза. Особого внимания заслуживают внекостномозговые проявления острых лейкозов.

Нейролейкемия наблюдается в большинстве случаев при острых лимфобластных лейкозах у детей. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговую оболочки головного и спинного мозга. В ряде случаев наблюдается лейкозная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями. Для нейролейкемии характерен менингеальный и гипертензивный синдром: постоянная головная боль, могут быть рвота, вялость, отек дисков зрительных нервов, возможны нистагм, косоглазие, другие поражения черепных нервов, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига. В цереброспинальной жидкости при этом обычно наблюдается цитоз (более 10 клеток); морфологически эти клетки являются бластными. Отсутствие симптомов нейролейкемии не означает отсутствие лейкозного поражения оболочек. У 50% больных, у которых не обнаруживали клинических проявлений нейролейкемии и была нормальная цереброспинальная жидкость, при морфологическом исследовании была выявлена лейкозная инфильтрация оболочек головного мозга. Нейролейкемия возникает при острых лимфобластных лейкозах, особенно у детей, но встречается и у взрослых. Без профилактики она выявляется у 30-50% больных. При миелоидных лейкозах нейролейкемия довольно редка, но может встречаться при миеломоно- и монобластном вариантах.

Течение острых лейкозов. Выделяют первый острый период, ремиссии и рецидивы. Первый острый период (манифестация, дебют), характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, бластозом в костном мозге. Клиническая манифестация опухоли происходит, когда ее масса составляет 1012 клеток. К полной ремиссии относят состояние, при котором в нормо- или умеренноклеточном костном мозге обнаруживается не более 5% бластных клеток, в периферической крови гранулоцитов не менее 1·109/л, а тромбоцитов не менее 100·109/л, отсутствуют экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения. Обычно ремиссия формально констатируется при опухолевой массе 108 клеток. Сохранение полной ремиссии в течение 5 лет условно считается онкологическим выздоровлением от острого лейкоза. Тем не менее известны случаи поздних рецидивов болезни через 6-7 лет полной ремиссии.

Рецидивом острого лейкоза считается появление более 5% бластных клеток в пунктате костного мозга или внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки). Однократное появление бластов (5-20%) формально к рецидиву не относится, поскольку нередко у больных, находящихся на поддерживающем лечении, обнаруживается увеличение бластных клеток, которое затем возвращается к норме. Это положение принципиально важно, так как констатация рецидива требует немедленной интенсивной терапии и чаще всего смены программы лечения. Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта и оценивается как появление и пролиферация нового устойчивого к проводимой терапии клона лейкемических клеток. Каждый последующий рецидив прогностически более тяжелый и является отражением опухолевой прогрессии.

Острый лимфобластный лейкоз чаще всего встречается у детей в возрасте до 15 лет, однако он диагностируется и у 15-20% взрослых больных острым лейкозом. Пик заболеваемости ОЛЛ приходится на возраст 2-4 года. К прогностически благоприятным факторам при ОЛЛ по клиническим данным относятся возраст больного (у детей), число лейкоцитов в дебюте заболевания (менее 30·109/л), отсутствие средостенной опухоли.

Острый недифференцируемый лейкоз по цитохимическим маркерам не может быть отнесен ни к лимфобластному, ни к миелоидным лейкозам. Тем не менее иммунологические характеристики, клиническая картина заболевания, ответ на терапию сближают эту форму с острым лимфобластным лейкозом. Этот лейкоз довольно редок и встречается лишь у 2-5% больных. В ряде случаев в результате иммунофенотипирования острый недифференцируемый лейкоз определяется как ранний миелоидный (МО).

Острые миелоидные лейкозы представляют собой группу опухолей из клеток – ранних предшественниц миелопоэза. Возникают преимущественно у взрослых (80%), но встречаются и у 20% детей. Более 50% больных с ОМЛ – лица старше 60 лет. ОМЛ характеризуется поражением всех трех ростков миелопоэза. Анемия, тромбоцитопения при ОМЛ могут быть не только следствием супрессии нормального кроветворения, но и проявлением качественного дефекта предшественников эритропоэза и мегакариоцитопоэза. В отличие от ОЛЛ миелоидным лейкозам может предшествовать фаза миелодиспластического синдрома, предлейкоза. Для ОМЛ более четко доказана связь с радиацией, химическими факторами (например, бензол), алкилирующими препаратами (например, мустарген). Практически во всех случаях острых миелоидных лейкозов находят хромосомные аберрации, изменения нормального кариотипа.

Острый миелобластный лейкоз. Субстрат опухоли представлен бластными клетками, которые дают положительную реакцию на миелопероксидазу, хлорацетатэстеразу и судан черный. Бластные клетки могут содержать и не содержать азурофильную зернистость в цитоплазме. В соответствии с этим признаком острый миелобластный лейкоз подразделяется на 3 типа: ранний (МО), с созреванием (вариант М2 по международной классификации FAB) и без созревания (Ml). Обнаружение зернистости, палочек Ауэра свидетельствует о большой степени дифференцировки бластных клеток, и вариант М2 является прогностически более благоприятным для достижения ремиссии и увеличения продолжительности жизни. В среднем в этой группе ремиссия отмечается у 70-80% больных. Для миелобластных лейкозов нехарактерно увеличение органов, и основные проявления обусловлены гематологическими нарушениями.

Острый промиелоцитарный лейкоз. Вариант МЗ составляет 10% всех миелоидных лейкозов и чаще всего встречается в более молодом возрасте (до 40 лет). Морфологически бластные клетки отличаются большими размерами, обильной зернистостью, часто обнаруживаются палочки Ауэра. Для этого варианта типична транслокация (t 15,17). Особенностью клинического течения является то, что у 80% больных имеются признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и тяжелый геморрагический синдром, причиной которых является высвобождение из гранул бластных клеток большого количества прокоагулянтов. Ранее этот лейкоз относился к крайне неблагоприятным вариантам, так как большинство пациентов погибали в течение первых 2 нед от тяжелых геморрагических осложнений. Но адекватная терапия ДВС-синдрома с использованием свежезамороженной плазмы, непрерывного внутривенного введения гепарина на фоне химиотерапии позволяет у 70-80% больных достигать ремиссии. И сейчас вариант МЗ считается очень благоприятным для прогноза. Органомегалия и лимфоаденопатия редки.

Острый миеломонобластный (М4) и монобластный (М5) лейкоз. Бластные клетки при миеломонобластном варианте несут на себе маркеры как моноцитарного, так и миелоидного ростка. При монобластном лейкозе характерна положительная реакция на альфа-нафтилэстеразу, подавляемую фторидом натрия. При этих формах лейкоза часто в сыворотке и моче выявляется увеличение уровня лизоцима. Нередко у пациентов отмечаются органомегалия, лимфоаденопатия, гиперплазия десен, поражение кожи; намного чаще, чем при других миелоидных лейкозах, встречаются поражение ЦНС, у некоторых больных признаки ДВС-синдрома. Миеломонобластный вариант с делецией 16q протекает с эозинофилией и имеет очень благоприятный прогноз. В целом миеломонобластный вариант более благоприятен, чем монобластный.

Острый эритробластный лейкоз (М6) встречается менее чем в 5% случаев миелоидных лейкозов взрослых и 0,6% детей. Нередко диагнозу предшествует довольно длительный предлейкемический период. В пунктате костного мозга обнаруживают резкую гиперплазию красного ряда (до 60-70% клеточности костного мозга), выраженный дисэритропоэз, эритробласты в костном мозге с сильной положительной PAS-реакцией. Наряду с большим количеством молодых форм красного ряда выявляют типичные миелобласты. Для этого лейкоза характерны гипергаммаглобулинемия, положительная проба Кумбса, положительный антинуклеарный фактор. В клинической картине возможны артралгии, серозиты, гемолитическая анемия. Данный вариант лейкоза неблагодриятен для прогноза: процент ремиссий не более 40-50%, но продолжительность ремиссии в среднем практически такая же, как и для других вариантов, – 9-12 мес.

Острый мегакариобластный лейкоз. Очень редкая форма ОМЛ, чаще диагностируется у детей первого года жизни. Характерны миелофиброз и остеосклероз, поэтому пунктат костного мозга получать довольно сложно. Бластные клетки не дают положительной реакции на миелопероксидазу, иммунологическими методами выявляются тромбоцитарные маркеры. Бластоз невелик, но может быть увеличено число мегакариоцитов уродливой формы, имеются осколки ядер мегакариоцитов. В периферической крови – чаще всего цитопения. Прогноз крайне неблагоприятный.

Редкие формы острых лейкозов. К редким формам острых лейкозов относятся острый плазмобластный лейкоз, острый макрофагальный лейкоз, острый тучноклеточный лейкоз.

Плазмобластный лейкоз. В костном мозге и крови – плазмобласты, увеличен процент уродливых плазматических клеток. В сыворотке крови обнаруживается М-градиент за счет продукции моноклонального парапротеина. Острый плазмобластный лейкоз протекает с подавлением нормального гемопоэза, но нередко диагностируются внекостномозговые очаги лейкемического роста (лимфатические узлы, печень, селезенка).

Острый макрофагальный лейкоз характеризуется увеличением в костном мозге молодых бластных макрофагальных элементов, уродливых макрофагов; может отмечаться также увеличение монобластов с характерной цитохимической реакцией. Часто выявляются гепатоспленомегалия, нередко желтуха, высокая лихорадка (без инфекции).

Острый тучноклеточный лейкоз, будучи очень редким, до последнего времени относился, по-видимому, к промиелоцитарной форме. В отличие от клеток острого промиелоцитарного лейкоза клетки этой формы дают отрицательную реакцию на пероксидазу при положительной реакции на хлорацетатэстеразу. Увеличено число атипичных тучных клеток.

Вторичные лейкозы. К вторичным острым лейкозам относятся индуцированные цитостатиками, радиационными и химическими мутагенами лейкозы, возникшие у больных, лечившихся по поводу других заболеваний – лимфогранулематоза, рака различной локализации, других гемобластозов, неопухолевых заболеваний. Это всегда острые нелимфобластные лейкозы. Чаще всего возникают у лиц старше 50 лет. У большинства пациентов находят характерные цитогенетические маркеры: отсутствие 5-й и (или) 7-й пар хромосом или их длинных плеч 5q– и 7q–. Вторичные лейкозы, как правило, резистентны к проводимой терапии, в большинстве случаев протекают с глубокой цитопенией и без органных изменений.

Дифференциальная диагностика острых лейкозов не вызывает затруднений, если морфологически подтвержден бластоз в пунктате или в периферической крови. Трудности возникают на первых этапах – при анализе мазков периферической крови, когда нет бластов. Увеличение числа лейкоцитов со сдвигом формулы влево при различных инфекционных процессах может вызывать сомнения в диагнозе острого лейкоза, но никогда в таких случаях не обнаруживаются бластные клетки. Увеличение числа лейкоцитов при тяжелых инфекциях (например, менингококкемии) может сопровождаться снижением числа тромбоцитов, анемией, геморрагическим синдромом. В данной ситуации, когда диагноз неясен, необходима стерильная пункция. И только обнаружение бластоза в пунктате становится основанием для диагноза острого лейкоза.

Нередко требуется дифференциальный диагноз с инфекционным мононуклеозом и некоторыми другими вирусными инфекциями, тем более что клиническая симптоматика (подъем температуры, боль в горле, увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки) может напоминать таковую при остром лейкозе. Установить диагноз помогает исследование мазков периферической крови, где обнаруживаются типичные мононуклеары, имеющие широкую цитоплазму с фиолетовым оттенком и перинуклеарным просветлением. Помочь в диагностике может обнаружение повышенного титра или вираж антител к вирусу Эпстайна-Барр.

Острый лейкоз следует отличать от апластической анемии, аплазий кроветворения после приема лекарственных препаратов, иммунных цитопений, метастазов рака в костный мозг, от опухолей, которые могут инфильтрировать костный мозг (нейробластома, саркома Юинга, мелкоклеточный рак легких, лимфосаркома). Единственным критерием диагноза острого лейкоза является обнаружение бластных клеток в пунктате. Иногда за бласты принимают молодые регенерирующие клетки (их процент увеличивается в костном мозге при выходе из цитопений, при регенерации костного мозга, например после иммунного агранулоцитоза), тем более что бывают случаи иммунного панцитолиза или цитостатической депрессии кроветворения, которые могут сопровождаться геморрагическим синдромом, язвенно-некротическими поражениями, инфекционными осложнениями.

Следует также дифференцировать острый лейкоз от бластного криза при хроническом миелолейкозе (присутствие филадельфийской хромосомы не всегда помогает, так как этот маркер обнаруживается при острых лейкозах, возникших вновь). Однако это непринципиально, так как и в том, и в другом случае показана агрессивная химиотерапия.

Лечение острых лейкозов должно проводиться только в специализированном гематологическом стационаре. Поэтому при подозрении на острый лейкоз необходимо выполнить стернальную пункцию и в случае подтверждения диагноза немедленно госпитализировать больного.

20-25 лет назад все больные острыми лейкозами погибали, процент долгожителей составлял менее 1. Современные программы химиотерапии позволяют достигать ремиссии у большинства больных: 95% – при ОЛЛ детей, 75-85% – ОЛЛ взрослых, 85-90% – ОМЛ детей, 65-75% – ОМЛ взрослых. Достижение ремиссии является важнейшим условием дальнейшего возможного выздоровления. Пятилетний срок безрецидивного течения острого лейкоза переживают сейчас более 50% детей с ОЛЛ, 30-35% взрослых с ОЛЛ, 40-50% детей с ОМЛ, 10-25% взрослых с ОМЛ. Получение таких результатов стало возможным только при четком соблюдении программ и протоколов химиотерапии. Лечение острого лейкоза складывается из периода индукции ремиссии, консолидации ремиссии и терапии поддержания ремиссии.

Индукция ремиссии при ОЛЛ. В группе больных острым лимфобластным лейкозом с благоприятным прогнозом (возраст от 2 до 8 лет, количество лейкоцитов ниже 30·109/л, отсутствие увеличения лимфатических узлов средостения, массивной инфильтрации органов, нейролейкемии) для индукции ремиссии используется 4-6-недельная программа: введение винкристина (онковина) в дозе 1,5 мг/м2 (не более 2 мг) в 1, 8, 15, 22, 29, 36-й дни и преднизолона в дозе 40 мг/м2 ежедневно внутрь. Детям старше 8 лет и взрослым при ОЛЛ и ОНдЛ одновременно с винкристином и преднизолоном назначают рубомицин в дозе 45-60 мг/м2 в течение 3 дней на 2-й неделе индукции или в дозе 25- 30 мг/м2 еженедельно. Кроме того, детям старше 15 лет и взрослым можно рекомендовать L-acпapaгиназу в дозе 5 000-10 000 МЕ/м2 в течение 2-3-й недели индукции.

Для индукции ремиссии любого ОЛЛ можно использовать следующую схему: вначале 4-недельный курс терапии, включающий введение винкристина в дозе 1,5 мг/м2 и рубомицина в дозе 45 мг/м2 еженедельно в один и тот же день, L-аспарагиназы в дозе 5 000 МЕ/м2 с 1-го по 14-й день и преднизолона в дозе 60 мг/м2 ежедневно, затем 4-недельный курс; введение циклофосфана в дозе 600 мг/м2 в 1, 15, 28-й день, цитозара в дозе 75 мг/м2 на 2, 3, 4, 5-й день каждой недели, меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 ежедневно.

Для консолидации ремиссии взрослым больным ОЛЛ назначают препараты в разных сочетаниях: циклофосфан, винкристин, цитозар, преднизолон (СОАР), циклофосфан, адриабластин, винкристин, преднизолон (CHOP), меркаптопурин, винкристин, метотрексат, преднизолон (POMP). Можно использовать также метотрексат (1 000 мг/м2 в сутки, 1 раз в неделю, 3 введения) или тенипозид (60 мг/м2 в сочетании с цитозаром – 75 мг/м2), который вводят ежедневно в течение 5 дней.

Для поддержания ремиссии при ОЛЛ: введение меркаптопурина (60 мг/м2 ежедневно), метотрексата (20 мг/м2 на 6-й день недели), циклофосфана (200 мг/м2 на 7-й день недели). Детям в возрасте до 2 лет и от 10 до 15 лет непрерывную терапию поддержания сочетали каждые 1,5-2 мес с терапией усиления (винкристин, преднизолон, рубомицин). У взрослых больных терапия поддержания включает прием меркаптопурина, метотрексата и циклофосфана. Каждые 1,5-2 мес эти препараты заменяют одним из приведенных выше курсов (CHOP, COAP, POMP).

При острых нелимфобластных лейкозах для индукции ремиссии используют цитозар, рубомицин и другие противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда. При этом основная схема (7+3) включает введение цитозара в дозе 100 мг/м2 в сутки (непрерывное введение) или 100 мг/м2 внутривенно 2 раза в сутки каждые 12 ч в течение 7 дней и рубомицин в дозе 45-60 мг/м2 (для больных в возрасте старше 60 лет доза 30 мг/м2) в течение 3 дней. Высокой эффективностью обладает лечение по схеме TAD-9: цитозар 100 мг/м2 (первые 2 дня его вводят непрерывно, следующие дни – 3-9-й – внутривенно по 2 раза в день), тиогуанин (в дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч – 3-9-й день), рубомицин (60 мг/м2 – 3-5-й день). При остром промиелоцитарном лейкозе для индукции ремиссии эффективным оказалось применение одного рубомицина в дозе 60 мг/м2 в течение 5 дней. В ряде случаев (при невозможности проведения интенсивной полихимиотерапии, резистентности, а также при рецидиве лейкоза) используют цитозар в дозе 12 мг/м2 каждые 12 ч подкожно в течение 21-28 дней.

В индукции ремиссии могут быть использованы новые цитостатические препараты – амсакрин, вепезид, митоксантрон, идарубицин и др.

Для консолидации ремиссии при острых миелоидных лейкозах проводят 1-3 курса, идентичных тому, на котором получена ремиссия. В настоящее время часто используют интенсивную консолидацию: большие дозы цитозара (1-3 г/м2 каждые 12 ч, 8-12 введений). Его можно сочетать с митоксантроном, амсидилом, рубомицином, L-аспарагиназой. По эффективности и долгосрочным результатам интенсивная консолидация без последующей поддерживающей терапии приравнивается к обычной консолидации с последующей постоянной поддерживающей терапией.

Терапия поддержания ремиссии (если индукция была по схеме 7+3) проводится по схеме 5+2 или чередуется программа 5+2 с пятидневными курсами, при которой цитозар вводят аналогично 5+2, но второй препарат – или циклофосфан, или тиогуанин.

Резистентностъ к терапии. Больные, у которых не удалось достичь ремиссии после 2 курсов химиотерапии или в среднем 8 нед терапии индукции, считаются первично резистентными. Таких больных в среднем от 30 до 15%. Результаты терапии у них значительно хуже. Но и среди них у 40-50% возможно достижение ремиссии на более интенсивных программах с применением новых препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью со стандартными (большие дозы цитозара как монотерапия или в сочетании с митоксантроном, амсидилом, идарубицином и др.).

Трансплантация костного мозга (ТКМ) в настоящее время является одним из самых эффективных методов лечения больных острыми лейкозами. Вначале назначают летальные для костного мозга дозы цитостатиков без тотального облучения тела или в сочетании с облучением в дозе 12 Гр (12 Дж/кг), а потом вводят аллогенный (от родного брата или сестры, подобранного по системе HLA) или аутологичный костный мозг (заготовленный в период ремиссии). Аллогенная ТКМ позволяет добиться 60% пятилетней выживаемости у перенесших ее пациентов. При аутологичной ТКМ результаты хуже (35-40%). При аллогенной трансплантации успех воздействия на опухоль и соответственно влияния на безрецидивную выживаемость во многом зависит от реакции трансплантат против лейкоза. Оба метода – аллогенная и аутологичная ТКМ – безусловно, подразумевают селекцию пациентов. Во-первых, возраст моложе 45 лет; во-вторых, наличие подходящего донора; в-третьих, ТКМ не исключает индукцию ремиссии и проводится тем, у кого она достигнута.

ТКМ рекомендуется проводить при сроке заболевания не более года (лучше 9 мес), в период первой ремиссии. Переносимость аллогенной трансплантации тяжелая: она сопровождается серьезными осложнениями (реакция трансплантат против хозяина – вторичная болезнь, тяжелые инфекции, венооклюзионная болезнь). Смертность от трансплантации составляет 20-25%.

Аутологичная трансплантация легче переносится (смертность 10%), но и результаты по антилейкемическому эффекту хуже (50% рецидивов). Аутологичная трансплантация костного мозга при острых лейкозах может считаться поздней интенсивной консолидацией, позволяющей снимать пациентов с лечения.

Использование ТКМ у детей с ОЛЛ не показано, при ОМЛ у детей – сомнительно, так как результаты химиотерапии оптимальны. Этот метод может быть рекомендован для детей с ОЛЛ во второй, третьей ремиссии. Для взрослых больных острым лейкозом, у которых достигнута ремиссия и есть подходящий донор, ТКМ может стать терапией выбора. Это касается и вторых ремиссий ОЛЛ и ОМЛ, так как результаты химиотерапии по длительной выживаемости очень плохие (менее 5% переживают 5 лет).

Инфекционные осложнения. Любая цитостатическая терапия приводит к глубокой аплазии кроветворения (это цель данной терапии), и практически у 80% больных в период агранулоцитоза возникают инфекционные осложнения. Для профилактики осложнений больные с критическими цифрами лейкоцитов (менее 1,0·109/л) должны быть переведены в асептическую палату. При появлении температуры даже без явного очага инфекции назначаются сочетания антибиотиков (чаще всего цефалоспорины и аминогликозиды). В случае отсутствия эффекта от проводимой терапии антибиотики должны быть заменены через 3-4 дня. На 7-й день лихорадки, не купирующейся введением антибиотиков, обязательно назначение мощных противогрибковых препаратов (амфотерицин В, дифлюкан). Для профилактики некротической энтеропатии в период цитопении обязательно назначают внутрь неабсорбируемые антибиотики (полимиксин, канамицин, ристомицин, возможно применение одного бисептола). При развитии энтеропатии больным немедленно назначают полный голод, адекватное парентеральное питание, внутрь или внутривенно метронидазол (трихопол, метрогил), ванкомицин, переливание свежезамороженной плазмы.

В период миелосупрессии необходима также адекватная заместительная терапия компонентами крови: тромбоцитной массой, эритроцитной массой, свежезамороженной плазмой. В среднем на индукцию ремиссии уходит до 80-100 ед. тромбоцитной массы (1 ед. – тромбоциты, полученные из 0,5 л крови). Именно адекватная терапия выхаживания пациентов после курсов полихимиотерапии и является наиболее важным и ответственным моментом в лечении острых лейкозов. Введение цитостатиков обычно не вызывает много проблем. Одна из них – диспепсические явления (тошнота, рвота) – решается назначением противорвотных средств до начала введения цитостатиков и продолжением этой терапии в течение всего курса. Используют антигистаминные средства, стероиды, реглан, аминазин, дроперидол. Во время курса необходимо назначение аллопуринола во избежание блока почечных канальцев солями мочевой кислоты на фоне массивного клеточного распада. Цитостатики должны назначаться с учетом поверхности тела в полных дозах независимо от числа лейкоцитов на момент начала первого индукционного курса, так как цитопения в периферической крови обычно является следствием тотального замещения кроветворения в костном мозге опухолевым. Адекватная терапия опухоли позволяет нормализовать кроветворение.

Отражением драматичности терапии острых лейкозов является ранняя смертность, которая представляет собой процент больных, погибших в период индукционной терапии, – в среднем 10-20%.

Профилактика и лечение нейролейкемии. Профилактику нейролейкемии проводят всем больным (детям и взрослым) с ОЛЛ. Она показана и при миеломоно- и монобластном варианте ОМЛ. Проводят ее в период индукции ремиссии; при ОЛЛ она должна начинаться одновременно с основной индукционной терапией. Профилактику выполняют двумя методами: 1) пятикратное введение метотрексата – 12,5 мг/м2 (не более 15 мг) интратекально с последующим облучением головы в дозе 24 Гр (24 Дж/кг); 2) аналогичное введение метотрексата в период индукции с последующими 5 люмбальными пункциями с введением метотрексата в той же дозе, цитозара (30 мг), преднизолона (30 мг), затем 1 раз в 3 мес в течение 2 лет.

Лечение нейролейкемии проводят с помощью эндолюмбальных введений метотрексата, цитозара и преднизолона, которые осуществляются до трех нормальных анализов цереброспинальной жидкости (цитоз менее 10 клеток).

 

Яндекс.Метрика

© 2010-2015 Mastopatia.com Все права защищены. При копировании материалов, активная ссылка на источник обязательна!