• Врачи советуют отказаться от самообследования груди

    Самообследование груди признано наименее эффективным методом диагностики рака молочной железы. Врачи рекомендуют отказаться от его использования, сообщается в докладе, озвученном на III конференции «Женское здоровье»...

    Читать дальше...

  • Смертельный загар

    Мечтая о лете, о солнце, заботясь о красоте загорелой кожи, мы редко задумываемся об опасностях, которые подстерегают нас при неправильном пользовании благами природы. Одна из этих опасностей — меланома, самая злокачественная форма рака кожи. Какие причины могут привести к ее возникновению? Можно ли уберечься от меланомы и что делать, если болезнь все-таки возникла?

    Читать дальше...

  • Как правильно применять Прожестожель

    99% женщин неправильно отмеряют дозу препарата

    Путь введения препарата – трансдермально (через кожу). При применении нужно открыть тубу и проткнуть ее с помощью маленького пробойника, который находится в пробке. Металлическая перепонка тубы должна полностью открыться. Для расчета...

    Читать дальше...

Клиническая генетика

ДИАГНОСТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. Первым этапом диагностики наследственной болезни является общее клиническое обследование больного, в задачи которого входит: 1) четко поставить диагноз ненаследственного заболевания; 2) четко поставить диагноз наследственного заболевания; 3) высказать подозрения, что основная или сопутствующая болезнь является наследственной.

В клинической диагностике наследственных болезней принимают во внимание их общие характерные особенности:

  • наличие сходных случаев заболевания в семье и среди отдаленных кровных родственников;
  • рецидивирующее, хроническое, длительно неподдающееся лечению течение заболевания;
  • наличие редко встречающихся специфических симптомов или их сочетание;
  • поражение многих систем и органов;
  • наличие более 5 врожденных морфогенетических вариантов, называемых также микроаномалиями развития, признаками дисэмбриогенеза, признаками
  • дисплазии развития, стигмами, которые выходят за нормальные вариации строения органа, но в отличие от пороков развития не нарушают функцию органа;
  • врожденный характер заболевания.

Если при таком обследовании точный диагноз не поставлен и остается подозрение на наследственное заболевание, то для диагностики используют специальные генетические методы.

Подробное клинико-генеалогическое обследование семьи позволяет иногда обнаружить закономерности наследования каких-то симптомов.

Цитогенетическое обследование. Показаниями к его проведению являются:

  • подозрение на хромосомную болезнь;
  • множественные врожденные пороки развития;
  • несколько неблагополучных исходов беременности (спонтанные аборты, мертворождения, врожденные пороки развития у детей);
  • нарушение репродуктивной функции;
  • пренатальная диагностика.

Молекулярно-генетические методы позволяют диагностировать наследственную болезнь на уровне ДНК (гена). Все многочисленные варианты этих методов основываются на методах технологии рекомбинантной ДНК или генной инженерии.

Биохимические методы применяют при подозрении на наследственную болезнь обмена веществ. Они могут быть многоэтапными (“просеивающие программы”) или сразу строго направленными на определенную патологию. В биохимической диагностике используют все методы современной биохимии.

Иммуногенетическое обследование больного, его родственников позволяет выявить наследственные иммунодефициты, использовать данные для диагностики методом сцепления генов, оценить совместимость матери и плода, определить прогноз при болезнях с наследственным предрасположением.

Цитологические методы применяются в дифференциальной диагностике кожных болезней, болезней накопления (мукополисахаридозы, муколипидозы).

Метод сцепления генов рекомендуется в тех случаях, когда прямая диагностика невозможна. При этом решается вопрос, унаследовал ли пробанд мутантный ген, если в родословной имеется это заболевание. В основе метода лежит генетическая закономерность совместной передачи генов, локализованных в одной хромосоме (группе сцепления).

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. С учетом разнообразия типов мутаций, звеньев нарушенного обмена, вовлеченности органов и систем не может быть одинаковых методов лечения для разных форм наследственных болезней. В основе их лечения лежат применяемые и при других болезнях направления – симптоматическое, патогенетическое, этиологическое. Симптоматическое и патогенетическое направления предусматривают использование всех видов современного лечения: лекарственное, диетическое, хирургическое, рентгенорадиологическое, физиотерапевтическое. Полное выздоровление при наследственных болезнях пока невозможно, но лечение их – не такая безнадежная программа с терапевтической точки зрения, как это казалось раньше.

Симптоматическое лечение назначают практически при всех наследственных болезнях, а для многих форм оно является единственным. К тому же оно усиливает положительный эффект патогенетического лечения. Виды симптоматического лечения разнообразны – от лекарственных средств до хирургической коррекции.

Патогенетическое лечение направлено на коррекцию звеньев нарушенного обмена веществ. Если ген не функционирует, необходимо возместить его продукт; если ген производит аномальный белок и образуются токсичные продукты, следует удалить их и возместить основную функцию гена; если ген производит много продукта, то избыток его удаляют.

В клинической практике все шире применяются следующие формы патогенетической терапии:

  • специфические ограничительные диеты, например при фенилкетонурии ограничивают поступление фенилаланина с пищей (ребенка переводят на искусственное вскармливание); при галактоземии исключают галактозу, при болезни Рефсума – фитановую кислоту;
  • выведение патологических метаболитов из организма. Первичный гемохроматоз, например, лечат повторными кровопусканиями. Накопленные промежуточные продукты обмена можно удалять с помощью лекарств, диализа крови, гемо- и лимфосорбции;
  • замещение недостающего продукта (антигемофильный глобулин при гемофилии А, тиреоидные гормоны при гипотиреозе, гидрокортизон при адреногенитальном синдроме);
  • индукция ферментов (применение малых доз фенобарбитала при некоторых формах гипербилирубинемии);
  • возмещение кофактора (при витаминзависимых состояниях);
  • исключение лекарств, вызывающих патологический эффект у носителей мутантных генов (например, антималярийные или сульфаниламидные препараты при недостаточности фермента Г-6-ФДГ);
  • пересадка органов и тканей.

Этиологическое лечение, направленное на возмещение гена или подавление его активности, называют генотерапией. Клонированный участок ДНК, являющийся геном или его активной частью, вместе с регуляторными участками встраивают в векторы и вводят в клетки. Перенос векторов или клонированных участков ДНК в клетки возможен путем прямой микроинъекции, электропорации, химически опосредованной трансфекции, с помощью вирусов. Такая процедура называется трансгенозом. Выключение действия функционирующего мутантного гена возможно через разные виды супрессии РНК.

Экспериментально обоснованы два вида генотерапии – с помощью трансгеноза зародышевых и соматических клеток.

Генно-инженерные подходы к лечению наследственных болезней на уровне зародышевых клеток основываются на введении заданного гена (участка ДНК) в оплодотворенную яйцеклетку. Такой трансгеноз успешно осуществлен на экспериментальных и сельскохозяйственных животных. Однако для человека этот подход еще недостаточно биоэтически обоснован, особенно с учетом отдаленных последствий. Поэтому эксперименты на человеческих яйцеклетках, зиготах или эмбрионах запрещены по социально-этическим соображениям.

Генно-инженерное лечение через трансгеноз соматических клеток. Перенос генов в соматические клетки может быть осуществлен ex vivo и in vivo. Взятые из организма клетки печени, костного мозга, лимфоциты могут быть подвергнуты трансгенозу необходимым генетическим материалом и возвращены в организм, где они компенсируют наследственный дефект. Такое лечение уже применено при комбинированном иммунодефиците, вызываемом мутацией в гене аденозиндезаминазы (лимфоциты), болезни Гоше (костный мозг), семейной гиперхолестеринемии (клетки печени).

Возможен также прямой трансгеноз, т.е. in vivo, когда вектор с заданной конструкцией гена направлен на клетки-мишени в организме.

Такой подход апробируется уже для лечения муковисцидоза. Аденовирусный вектор с геном трансмембранного регулятора ионов натрия (мутация в этом гене ведет к муковисцидозу) вводят через верхние дыхательные пути, где он проникает в эпителиальные клетки. Вырабатываемый введенным геном белок нормализует транспорт ионов натрия через эпителий слизистой оболочки.

Возможности генотерапии, по-видимому, выходят за пределы лечения только наследственных болезней. В настоящее время ведутся многочисленные исследования по разработке методов лечения злокачественных новообразований, вирусных инфекций, особенно СПИДа, с применением разных подходов генотерапии.

При разработке методов генотерапии и их применении обращают особое внимание на обеспечение безопасности, одновременно и для больного, и для окружающей среды, поскольку в лабораторных условиях создаются новые генетические “конструкции”, ранее не встречавшиеся в природе. Биологическая безопасность генотерапии регулируется соответствующими нормативными (законодательными) актами и биоэтическими комитетами на международном и национальных уровнях. Все виды генотерапии проходят строгую проверку на эффективность и безопасность, включая и те условия, которые применяют при испытании лекарств.

ПРОФИЛАКТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. Первичная профилактика наследственной патологии сводится к тому, чтобы не допустить зачатия или рождения больного ребенка. Вторичная профилактика предусматривает коррекцию проявления болезни после рождения (нормокопирование). Степень экспрессии патологического гена можно уменьшить путем изменения среды (диета, лекарства). Особенно эффективен такой подход при болезнях с наследственным предрасположением.

Существуют следующие направления профилактики наследственной патологии: 1) планирование семьи (первичная профилактика); 2) элиминация патологических эмбрионов и плодов (первичная профилактика); 3) управление пенетрантностью и экспрессивностью (вторичная профилактика); 4) охрана окружающей среды (первичная и вторичная профилактика).

Планирование семьи с генетической точки зрения осуществляется путем медико-генетического консультирования. Этот вид высокоспециализированной медицинской помощи фактически должен быть доступен каждой семье до рождения больного ребенка (проспективное консультирование) и, конечно, обязателен после рождения больного ребенка (ретроспективное консультирование). Наличие больных в родословной также является прямым показанием к медико-генетическому консультированию. Врач-генетик совместно со специалистами клинической диагностики, учитывая результаты лабораторных генетических исследований (цитогенетических, биохимических, иммунологических, молекулярно-генетических), уточняет генетическую ситуацию в семье и дает заключение о риске повторного рождения больного ребенка и необходимости пренатальной диагностики.

Риск, не превышающий 10%, относится к низким, при этом деторождение может не ограничиваться. Риск от 10 до 20% считается риском со средним значением. В этих случаях при планировании деторождения необходимо принимать во внимание тяжесть заболевания и продолжительность жизни ребенка. Чем тяжелее заболевание и чем больше продолжительность жизни больного ребенка, тем больше ограничений для повторного деторождения.

При высоком риске иметь больного ребенка (20% и выше) рекомендуется воздерживаться от дальнейшего деторождения. Таким образом, все унаследованные (не спорадические) случаи рождения ребенка с доминантным и рецессивным заболеванием относятся к высокому риску повторного рождения больного ребенка.

Решение о зачатии, пренатальной диагностике или деторождении, естественно, принимает семья, а не врач-генетик. Задача врача-генетика – определить риск рождения больного ребенка и разъяснить семье суть рекомендаций, которые не должны быть директивными, и помочь принять решение.

Показаниями к медико-генетическому консультированию являются:

  • подозрение на наследственную или врожденную патологию (диагностика или дифференцированная диагностика);
  • наличие наследственной болезни у пациента (прогноз течения заболевания);
  • изменения репродуктивной функции у женщин и мужчин (бесплодие, первичные нарушения овариального цикла, аномалии развития половых органов, повторные самопроизвольные выкидыши, мертворождения);
  • рождение ребенка с врожденным пороком развития или наследственным заболеванием (прогнозирование наследственной патологии у будущих детей);
  • наличие в семье наследственного заболевания (прогнозирование болезни у здоровых родственников или будущих детей);
  • возраст супругов (женщины после 35 лет, мужчины после 45 лет) при планировании деторождения;
  • кровнородственный брак (до троюродных братьев и сестер);
  • химические и радиационные мутагенные воздействия.

Медико-генетические консультации в России проводятся в медико-генетических консультациях, организованных, как правило, в областных и городских больницах. Такие консультации имеются и при вузовских клиниках, а также при научно-исследовательских институтах. Помимо врачей-генетиков и среднего медицинского персонала, в штат кабинета входят лаборанты-генетики, осуществляющие цитогенетическую и биохимическую диагностику наследственных болезней.

Элиминация патологических эмбрионов и плодов (прерывание беременности) проводится после пренатальной диагностики, которая является в настоящее время наиболее распространенным методом первичной профилактики. Пренатальную диагностику проводят после медико-генетического консультирования. Методы пренатальной диагностики делят на неинвазивные и инвазивные.

К неинвазивным методам относится ультразвуковое исследование. Задержка развития эмбриона и плода возможна при наследственной патологии, обнаружить которую можно с 8-10-й недели беременности. На 18-24-й неделе беременности ультразвуковое исследование выявляет многие врожденные и наследственные пороки развития – редукцию конечностей, анэнцефалию, спинномозговую грыжу.

К неинвазивным методам относится также исследование альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, неконъюгированного эстриола в сыворотке беременной. При наличии у плода спинномозговой грыжи, анэнцефалии или синдрома Дауна концентрация этих веществ изменяется (одних – повышается, других – понижается). Эти методы являются ориентировочными, иногда их называют просеивающими (скрининговыми).

Инвазивные методы позволяют диагностировать болезнь точно. Суть их сводится к взятию клеток (или тканей) плода для цитогенетического, биохимического, молекулярно-генетического, морфологического исследования, с помощью которых диагностируются все хромосомные болезни и около 400 генных болезней.

Клетки (или ткани) плода берут различными способами и в разные сроки беременности:

  • биопсия (или аспирация) хориона или плаценты – 7-11-я неделя;
  • амниоцентез и забор амниотической жидкости с клетками – 15-16-я неделя;
  • кордоцентез и забор крови плода – 18-22-я неделя;
  • биопсия кожи, мышц – 16-22-я неделя.

Успехи молекулярной генетики позволили начать разработку методов преимплантационной диагностики. От оплодотворенной in vitro яйцеклетки на ранних стадиях дробления (8-18 клеток) отделяют 1-2 клетки, по которым можно поставить диагноз.

Показаниями к пренатальной диагностике являются:

  • возраст женщины старше 35 лет, мужчины старше 45 лет;
  • рождение ребенка с хромосомной или генной болезнью;
  • наличие сбалансированной транслокации у кого-либо из родителей;
  • гетерозиготность обоих родителей по генным болезням.

Пренатальная диагностика в России осуществляется лишь в нескольких крупных городах (Москва, Санкт-Петербург, Томск, Воронеж).

Управление пенетрантностью и экспрессивностью основывается на знании патогенеза заболевания и применении методов так называемого профилактического лечения. Суть такого управления сводится к доклиническому выявлению пациентов и профилактическому их лечению.

Просеивающие (скринирующие) программы выявления наследственной патологии у новорожденных применяют в настоящее время для диагностики фенилкетонурии, гипотиреоза и адреногенитального синдрома. В некоторых странах диагностируется также галактоземия. При фенилкетонурии и галактоземии ребенка переводят соответственно на бесфенилаланиновую или безгалактозную диету. При гипотиреозе или адреногенитальном синдроме назначают замещающую гормональную терапию.

Разрабатываются методы преконцепционной профилактики. Соответствующая подготовка организма матери (например, витаминизация) до зачатия и в ранние сроки беременности уменьшает вероятность рождения ребенка с врожденным пороком развития.

Доклиническое обнаружение носителей “молчащих” аллелей, проявляющих свое патологическое действие только под влиянием определенного фактора, дает возможность предупреждать патологию путем исключения “разрешающих” факторов (чаще всего лекарств).

Охрана окружающей среды способствует как первичной, так и вторичной профилактике. Исключение мутагенов (часто они являются и канцерогенами, и тератогенами) из среды обитания человека уменьшит мутационный процесс, а следовательно, и частоту наследственной патологии за счет новых случаев. Разработаны методы проверки факторов окружающей среды на мутагенность. Их применение должно быть обязательным для лекарств, пищевых добавок, пестицидов и других химических средств, широко используемых в системе гигиенической регламентации факторов окружающей среды.

 

Яндекс.Метрика

© 2010-2015 Mastopatia.com Все права защищены. При копировании материалов, активная ссылка на источник обязательна!